La existencia del Río Guadiana hizo de este lugar paso obligado para el comercio desde el mar hacia el interior de la Península, provocando ello que hasta mediados del presente siglo fuera Sanlúcar de Guadiana una importante vía comercial. A lo largo de las orillas del río se van asentando los primeros pueblos, que pueden corresponder a la época megalítica y a la Edad de Bronce. Tras la caída del Imperio Romano los visigodos penetraron por el Río Guadiana, llegando a la ciudad de Mérida. En tiempos de los musulmanes se creó un reino taifa que tenía por capital Mértola. Sancho II de Portugal toma Mértola en 1238 y crea una serie de fortalezas en los puntos más estratégicos. En el s. XIII y XV el Guadiana se convirtió en el principal camino fluvial de transporte de maderas, vino, trigo y pescado, gracias al acuerdo de 1288, firmado por Castilla y Portugal, por el que se regulaba el comercio del río. Hasta el s. XIX se suceden los episodios bélicos con otras poblaciones por la conquista y posesión de tierras, lo cual afectará la vida socioeconómica de esta villa. Durante la primera mitad del s. XIX el Puerto de Sanlúcar va a adquirir gran importancia, ya que desde él se exportaría aguardiente, arroz, azúcar, jabón, plomo, maderas, etc. Actualmente es un paso fronterizo, donde las únicas embarcaciones que lo frecuentan son los barcos de pescadores que habitan en la villa.