Fue fundada por los turdetanos, con el nombre de Llia o Hipalia; los primeros asentamientos se remontan al Neolítico de cuyo periodo se han encontrado abundantes restos en la zona. En la época romana fue denominada Naeva, perteneciendo al municipio romano de Munigua, instalándose en Cantillana un importante puerto fluvial, llegando a acuñar incluso moneda propia. Se conservan restos arqueológicos del puerto y de la ciudad romana, con numerosas inscripciones, junto a vestigios de un acueducto y antiguos enterramientos. En la época árabe continúa la importancia de Cantillana, denominada Catineao Catinana, del que deriva su actual denominación. Constituyó una importante fortaleza en el camino entre Córdoba y Sevilla. Después de un terrible asedio fue conquistada por Fernando III en el mes de abril de 1.247. Con el título de Villa, fue donada por Fernando III en el repartimiento de Sevilla, a la Orden de Santiago, pero pasó en 1.252 al señorío de la iglesia de Sevilla. La villa contribuyó en diferentes ocasiones a los gastos de la Corona en tiempo de los Reyes Católicos; en el Ayuntamiento se conserva una carta de privilegio que otorgaron los Reyes a la villa. El primer Conde de Cantillana fundó cinco capellanías. El rey Felipe II la enajenó en 1.574 a los Vicentelos de Leca, Condes de Cantillana, cuyo palacio existió junto a la Iglesia. Antiguamente fueron famosos los barqueros y pescadores de Cantillana.