Mula tiene una rica historia. En 713 aparece como una de las siete ciudades del Pacto de Tudmir firmado por el visigodo Teodomiro y el árabe Muza.
Durante la reconquista cristiana del Reino de Murcia (más bien protectorado ante el Reino de Granada) Mula jugó un papel muy importante al negarse el arraez de la independiente Mula, junto con el Lorca y Cartagena, a aceptar el vasallaje pactado en Alcaraz entre el rey de Murcia Aben Hud y el Infante de Castilla en abril del año 1243. Tras un largo cerco a la villa, el 23 de Mayo de 1244 el Infante Alfonso manda un mensajero a pleitear con el arraez Alb-hacen Belcli para que entregue la villa o la entrará con las armas, el moro le contesta "que la ganaría cuando la mula pariese (la mula es animal estéril, cruza del asno con la yegua). Esto enfureció tanto al Infante Alfonso, futuro rey El Sabio, que mandó tomar la villa a sangre y fuego. Tras una sangrienta batalla el Alb-hacen Belcli rinde la plaza y las hueste cristana al mando del Maestre del Temple Pelay Correa entra en la ciudad y libera a más de 1000 cristianos cautivos. La Crónica Alfonsí dice: " Mula es villa de grant fortaleza et bien çercada, et el castiello della es commo alcaçar alto et fuerte et bien torrado". Antes de regresar a Toledo deja a 80 caballeros de armas al gobierno de la villa que recibiría el Fuero de Córdoba en 1245. Estos hidalgos dejaron sus apellidos desde Galicia, León, Vizcaya y Castilla: los Fajardo, Llamas, Párragas, Saavedra, Artero, Dato, García, Melgarejo, Miñano, Piñero, Gutiérrez, Ayala, Zapatas, Perea, Coy, entre otros.
A finales del siglo XIII, Mula libraba la batalla más importante de su historia con la invasión del Reino de Murcia por el rey de Aragón en 1296. El 28 de mayo de este año, Jaime II ponía cerco sobre Mula, tras negociar con el alcaide, este le reconoce como soberano tres días después. Pero, esta alianza no duraría mucho tiempo, los muleños leales a Castilla no reconocerían la soberanía aragonesa y se sublevarían al poco tiempo. Ocho años después, los muleños parapetados en los muros de su castillo, aún seguían resistiendo heroicamente el largo y penoso asedio. Ante la imposibilidad de conquistar Mula, los aragoneses deciden darse a la retirada, las bajas sufridas y la hueste de Fernando IV al caer, así lo aconsejaba. Heridos en su orgullo, prenden fuego a la villa en su desbandada. Sin duda, la resistencia muleña propició la vuelta del Reino de Murcia a la Corona de Castilla en 1304.
Todas estas hazañas no las tuvo en cuenta el rey Juan II, cuando enajenó la villa de Mula de la Corona de Castilla el 12 de septiembre de 1430 para entregársela en señorío al Adelantado del Reino de Murcia, Alonso Yáñez Fajardo II. A partir de aquí, el enfrentamiento por el control del poder entre el concejo y el señor sería incesante a lo largo del tiempo, incluso más allá de la extinción de esta estirpe con la muerte sin sucesión del XI marqués de los Vélez al final del siglo XVIII.